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ADVERTENCIA: en peligro la vida REACCIONES ADVERSAS insuficiencia hepática con resultado de muerte se ha producido en los pacientes que recibieron ácido valproico y sus derivados. Los niños menores de 2 años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente los de anticonvulsivantes múltiples, las personas con trastornos metabólicos congénitos, las personas con trastornos convulsivos graves acompañado de retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica. Cuando el ácido valproico se usa en este grupo de pacientes, lo que debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. La incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. Estos incidentes se han producido por lo general durante los primeros 6 meses de tratamiento. hepatotoxicidad grave o mortal puede estar precedida por síntomas inespecíficos como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también se puede producir una pérdida de control de las convulsiones. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la aparición de estos síntomas. pruebas de función hepática se deben realizar antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros 6 meses [véase Advertencias y Precauciones]. El valproato puede causar malformaciones congénitas mayores, particularmente defectos del tubo neural (espina bífida, por ejemplo). El valproato no debe administrarse a una mujer en edad fértil a menos que el fármaco es esencial para la gestión de su estado de salud. Esto es especialmente importante cuando el uso del valproato se considera una condición no suele asociarse con daño permanente o muerte (por ejemplo, migraña). Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de valproato [ver Advertencias y Precauciones]. Una guía de la medicación que describe los riesgos de valproato está disponible para los pacientes. Los casos de pancreatitis que amenazan la vida han sido reportados en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágica con una progresión rápida de los síntomas iniciales hasta la muerte. Se han reportado casos, poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. Los pacientes y tutores deben ser advertidos de que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y / o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una consulta médica inmediata. Si se diagnostica la pancreatitis, valproato ordinariamente debe interrumpirse. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse como se indica clínicamente [ver Advertencias y Precauciones]. El ácido valproico es un ácido carboxílico designado como 2†"ácido propilpentanóico. También se conoce como ácido dipropylacetic. El ácido valproico (pKa 4.8) tiene un peso molecular de 144 y se presenta como un líquido incoloro con un olor característico. Es ligeramente soluble en agua (1,3 mg / ml) y muy soluble en disolventes orgánicos. El ácido valproico tiene la siguiente estructura: El ácido valproico retrasó cápsulas de liberación son para administración por vía oral y se proporcionan en forma de cápsulas de color naranja, de forma ovalada, de las resistencias a 3 dosis: 125 mg, 250 mg, 500 mg de ácido valproico. El ácido valproico retrasó cápsulas de liberación también contienen hidróxido de amonio, gelatina, glicerina, copolímero de ácido metacrílico, citrato de trietilo, agua, y FDC Yellow No. 6 como el colorante. Cada cápsula lleva la Opacode WB como la tinta de impresión negro. El ácido valproico está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar. Un episodio maníaco es un período distinto de anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable. Los síntomas típicos de la manía incluyen la presión del habla, hiperactividad motora, menor necesidad de sueño, fuga de ideas, grandiosidad, mal juicio, la agresividad, y la posible hostilidad. La eficacia del valproato fue establecida en ensayos de 3 semanas con los pacientes que cumplían los criterios del DSM-III-R para el trastorno bipolar que fueron hospitalizados para la manía aguda. La seguridad y la eficacia del valproato para su uso a largo plazo en la manía, es decir, más de 3 semanas, no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que optar por utilizar el ácido valproico durante períodos prolongados deben volver a evaluar continuamente la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual. El ácido valproico está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos abajo a la edad de 10 años con crisis parciales complejas que se producen ya sea de forma aislada o en asociación con otros tipos de convulsiones. El ácido valproico también está indicado para su uso como terapia única y adyuvante en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas, y como terapia adyuvante en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen las crisis de ausencia. ausencia simple se define como muy breve opacidad del sensorio o pérdida de la conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. ausencia complejo es el término que se utiliza cuando otros signos están también presentes. El ácido valproico está indicado para la profilaxis de la migraña. No hay evidencia de que el ácido valproico es útil en el tratamiento agudo de la migraña. Debido a que puede ser un peligro para el feto, el ácido valproico se debe considerar para las mujeres en edad fértil sólo después de que este riesgo se ha discutido a fondo con el paciente y sopesados frente a los posibles beneficios del tratamiento. 3. Dosificación y administración El ácido valproico retrasó cápsulas de liberación se administran por vía oral, y deben tragarse enteros. La dosis inicial recomendada es de 750 mg al día en dosis divididas. La dosis debe aumentarse lo más rápidamente posible para alcanzar la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el intervalo deseado de concentraciones plasmáticas. En los ensayos clínicos controlados con placebo de la manía aguda, los pacientes fueron dosificados a una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima entre 50 y 125 mcg / ml. Las concentraciones máximas se alcanzaron generalmente dentro de los 14 días. La dosis máxima recomendada es de 60 mg / kg / día. No hay un cuerpo de evidencia disponible de los ensayos controlados para guiar a un médico en el manejo a largo plazo de un paciente que mejora durante el tratamiento con ácido valproico de un episodio maníaco agudo. Si bien se acepta en general que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda en la manía es deseable, tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial y para la prevención de nuevos episodios maníacos, se obtienen sin sistemáticamente datos para apoyar los beneficios del ácido valproico en tales largo plazo tratamiento. Aunque no existen datos de eficacia que abordan específicamente el tratamiento antimaníaca a más largo plazo con ácido valproico, la seguridad del ácido valproico en el uso a largo plazo con el soporte de datos de revisiones de registros realizados en aproximadamente 360 pacientes tratados con valproato durante más de 3 meses. El ácido valproico retrasó cápsulas de liberación se administran por vía oral, y deben tragarse enteros. A medida que la dosis de ácido valproico es titular al alza, las concentraciones de clonazepam, diazepam, etosuximida, lamotrigina, tolbutamida, fenobarbital, carbamazepina, y / o fenitoína pueden verse afectadas. Las convulsiones parciales complejas Para adultos y niños de 10 años de edad o más. Monoterapia (terapia inicial) El valproato no se ha estudiado de forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg / kg / día. La dosis se debe aumentar en un 5 a 10 mg / kg / semana para lograr una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se consigue a dosis diarias por debajo de 60 mg / kg / día. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg / ml). No hay recomendaciones en cuanto a la seguridad de valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg / kg / día se puede hacer. La probabilidad de trombocitopenia aumenta de manera significativa en las concentraciones plasmáticas mínimas de valproato totales superiores a 110 mcg / ml en mujeres y 135 mcg / ml en los hombres. El beneficio de un mejor control de las convulsiones con dosis más altas se debe sopesar la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. La conversión a monoterapia Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg / kg / día. La dosis se debe aumentar en un 5 a 10 mg / kg / semana para lograr una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se consigue a dosis diarias por debajo de 60 mg / kg / día. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 - 100 mcg / ml). No hay recomendaciones en cuanto a la seguridad de valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg / kg / día se puede hacer. dosificación concomitante fármaco antiepiléptica (AED) normalmente se puede reducir en aproximadamente un 25% cada 2 semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con ácido valproico, o un retraso de 1 a 2 semanas si existe la preocupación de que las convulsiones pueden producirse con una reducción. La velocidad y la duración de la abstinencia de la droga antiepiléptica concomitante pueden ser muy variables, y los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante este periodo para aumentar la frecuencia de las convulsiones. El ácido valproico puede ser añadido a régimen de la patient†™ s a una dosis de 10-15 mg / kg / día. La dosis se puede incrementar en un 5 a 10 mg / kg / semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se consigue a dosis diarias por debajo de 60 mg / kg / día. Si no se ha conseguido la respuesta clínica satisfactoria, los niveles plasmáticos deben medirse para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg / ml). No hay recomendaciones en cuanto a la seguridad de valproato para su uso en dosis superiores a 60 mg / kg / día se puede hacer. Si la dosis diaria total es superior a 250 mg, se debe dar en 2 a 3 dosis. En un estudio de la terapia adyuvante para crisis parciales complejas en las que los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína, además de valproato, fue necesario ningún ajuste de la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, desde el valproato puede interactuar con estos u otros medicamentos antiepilépticos administrados al mismo tiempo, así como otros fármacos, se recomiendan las determinaciones de concentración de plasma periódicas de fármacos antiepilépticos concomitantes durante el curso temprano del tratamiento. Las convulsiones de ausencia simples y complejas La dosis inicial recomendada es de 15 mg / kg / día, aumentando a intervalos de 1 semana por 5 a 10 mg / kg / día hasta que se controlan las convulsiones o efectos secundarios se oponen a nuevos aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg / kg / día. Si la dosis diaria total es superior a 250 mg, se debe dar en 2 a 3 dosis. Una buena correlación no se ha establecido entre la dosis diaria, las concentraciones séricas, y el efecto terapéutico. Sin embargo, se considera que las concentraciones séricas de valproato terapéuticos para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia en un rango de 50 a 100 mcg / mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas bajas o más altas. A medida que la dosis de ácido valproico es titular al alza, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y / o fenitoína pueden verse afectadas. drogas antiepilépticas, no deben interrumpirse abruptamente en pacientes en los que se administra el medicamento para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el estado epiléptico con hipoxia concurrente y riesgo para la vida. En pacientes epilépticos que reciben terapia con anterioridad Depakene (ácido valproico), ácido valproico debe iniciarse con la misma dosis diaria y horario de dosis. Después de que el paciente se estabiliza en el ácido valproico, un programa de dosificación de 2 o 3 veces al día puede ser elegido en pacientes seleccionados. El ácido valproico retrasó cápsulas de liberación se administran por vía oral, y deben tragarse enteros. La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis de hasta 1000 mg / día. En los ensayos clínicos, no hubo evidencia de que las dosis más altas condujeron a una mayor eficacia. Los consejos generales de dosificación 3.4 La dosificación en pacientes de edad avanzada Debido a una disminución del aclaramiento no unido de valproato y posiblemente una mayor sensibilidad a la somnolencia en los ancianos, la dosis inicial debe ser reducida en estos pacientes. La dosis debe aumentarse de forma más lenta y con el control regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otras reacciones adversas. reducciones de la dosis o la interrupción del valproato deberían ser considerados en pacientes con disminución de la comida o de la ingesta de líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva. La dosis terapéutica final debe lograrse sobre la base tanto de la tolerabilidad y la respuesta clínica. Las reacciones adversas relacionadas con la dosis La frecuencia de efectos adversos (enzimas hepáticas elevadas y particularmente trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de в ‰ Ґ110 mcg / ml (hembras) o в ‰ Ґ135 mcg / mL (varones). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas se debe sopesar la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Los pacientes que experimentan G. I. irritación puede beneficiarse de la administración de la droga con el alimento o mediante la construcción lentamente hasta la dosis de un bajo nivel inicial. • El ácido valproico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. ácido valproico • está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. ácido valproico • está contraindicado en pacientes con trastornos del ciclo de la urea conocidas. El ácido valproico se disocia al ion valproato en el tracto gastrointestinal. No se han establecido los mecanismos por los que el valproato ejerce sus efectos antiepilépticos. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia se relaciona con aumento de las concentraciones cerebrales de ácido gamma-aminobutírico (GABA). 6. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 6.1 Uso en el Embarazo Embarazo categoría D [Véase Advertencias y Precauciones] Para recoger información sobre los efectos de la exposición intrauterina al ácido valproico, los médicos deben animar a los pacientes embarazadas que tomaban ácido valproico para inscribirse en el Registro de mujeres embarazadas que toman fármacos antiepilépticos de América del Norte (NAAED). Esto se puede hacer llamando al número gratuito 1-888-233-2334, y debe ser realizada por los propios pacientes. La información sobre el registro se puede encontrar en la página web, aedpregnancyregistry. org/. Resumen del riesgo fetal Todos los embarazos tienen un riesgo basal de defectos de nacimiento (alrededor del 3%), pérdida del embarazo (alrededor del 15%), u otros resultados adversos, independientemente de la exposición al fármaco. el uso de valproato durante el embarazo de la madre para cualquier indicación aumenta el riesgo de malformaciones congénitas, defectos del tubo neural en particular, sino también malformaciones participación de otros sistemas del cuerpo (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares). El riesgo de anomalías estructurales es mayor durante el primer trimestre; Sin embargo, otras alteraciones del desarrollo graves pueden ocurrir con el uso de valproato durante el embarazo. La tasa de malformaciones congénitas en los bebés nacidos de madres epilépticas que utilizaron valproato durante el embarazo se ha demostrado que es aproximadamente cuatro veces más alta que la tasa entre los bebés nacidos de madres epilépticas que utilizaron otras monoterapias anticonvulsivos. Varios estudios epidemiológicos han indicado que los niños expuestos al valproato en el útero tienen menores resultados de las pruebas cognitivas que los niños expuestos a cualquier otro medicamento antiepiléptico en el útero o que no hay fármacos antiepilépticos en el útero. [Véase Advertencias y Precauciones]. En estudios con animales, descendencia tenía malformaciones estructurales similares a los observados en los seres humanos y los déficits de comportamiento demostrado. Los defectos del tubo neural son • la malformación congénita más fuertemente asociado con el uso de valproato materna. El riesgo de espina bífida tras la exposición intrauterina valproato generalmente se estima como 1-2%, en comparación con un riesgo población general prevista para la espina bífida de aproximadamente 0,06 a 0,07% (de 6 a 7 de cada 10.000 nacimientos). • Para prevenir convulsiones mayores, las mujeres con epilepsia no deben interrumpir bruscamente el ácido valproico, ya que esto puede precipitar el estado epiléptico con el resultado de la hipoxia y la amenaza a la vida de la madre y del feto. Incluso crisis menores pueden suponer un riesgo para el desarrollo del embrión o feto. Sin embargo, la interrupción del fármaco puede ser considerada antes de y durante el embarazo en casos individuales si la gravedad y la frecuencia de trastornos convulsivos no plantean una amenaza grave para el paciente. • Disponible pruebas de diagnóstico prenatal para detectar el tubo neural y otros defectos se debe ofrecer a las mujeres embarazadas el uso de valproato. • La evidencia sugiere que los suplementos de ácido fólico antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo reduce el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en la población general. No se sabe si el riesgo de defectos del tubo neural en los hijos de mujeres que reciben valproato se reduce por la administración de suplementos de ácido fólico. suplementos de ácido fólico en la dieta, tanto antes de la concepción y durante el embarazo debe ser recomendado rutinariamente para los pacientes que usan valproato. • Los pacientes que toman valproato puede desarrollar alteraciones de la coagulación [véase Advertencias y Precauciones]. Un paciente que tenía bajo fibrinógeno cuando se toman anticonvulsivantes múltiples incluyendo valproato dio a luz a un bebé con afibrinogemia que posteriormente murió de hemorragia. Si se utiliza el valproato durante el embarazo, los parámetros de coagulación deben ser monitorizados cuidadosamente. • Los pacientes que toman valproato puede desarrollar insuficiencia hepática (ver Advertencias y Precauciones recuadro). También se han reportado casos fatales de insuficiencia hepática en los bebés expuestos al valproato en el útero materno después del uso de valproato durante el embarazo. Hay un extenso cuerpo de evidencia que demuestra que la exposición al valproato en el útero aumenta el riesgo de defectos del tubo neural y otras anomalías estructurales. Sobre la base de los datos publicados de defectos congénitos Nacional Red de Prevención de la CDC†™ s, el riesgo de espina bífida en la población general es de aproximadamente 0,06 al 0,07%. El riesgo de espina bífida siguiente en la exposición valproato útero se ha estimado en aproximadamente 1 a 2%. En un estudio usando datos NAAED Registro de embarazo, 16 casos de malformaciones mayores después de la exposición prenatal valproato fueron reportados entre los descendientes de 149 mujeres inscritas que utilizaron valproato durante el embarazo. Tres de los 16 casos eran defectos del tubo neural; los casos restantes incluyen defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y malformaciones de gravedad variable que involucran a otros sistemas del cuerpo. El Registro de embarazo NAAED ha reportado una tasa de malformación mayor del 10,7% (IC del 95%: 6,3% †"16,9%) en los hijos de mujeres expuestas a un promedio de 1.000 mg / día de la monoterapia con valproato durante el embarazo (rango de dosis de 500 вЂ" 2000 mg / día). La tasa de malformación mayor en el grupo de comparación interna de 1.048 mujeres epilépticas que recibieron monoterapia con cualquier otro fármaco antiepiléptico durante el embarazo fue de 2,9% (IC del 95%: 2,0% a 4,1%). Estos datos muestran un aumento del riesgo cuatro veces mayor para cualquier malformación mayor (OR 4,0; IC del 95%: 2,1 a 7,4) después de la exposición en el útero valproato en comparación con el riesgo después de la exposición en el útero a cualquier otro fármaco antiepiléptico en monoterapia. Varios estudios epidemiológicos han indicado que los niños expuestos al valproato en el útero tienen menores resultados de las pruebas cognitivas que los niños expuestos a cualquier otro medicamento antiepiléptico en el útero o que no hay fármacos antiepilépticos en el útero. El mayor de estos estudios es un estudio de cohorte prospectivo realizado en los Estados Unidos y el Reino Unido, que encontró que los niños con exposición prenatal al valproato tenían menor capacidad diferencial Escala (DAS) las puntuaciones a los 3 años (92 [95% CI 88-97]) que los niños con exposición prenatal a los otros tratamientos de monoterapia fármaco antiepiléptico evaluados: lamotrigina ([IC del 95%: 98-104] 101), carbamazepina (98 [95% IC 95-102]) y fenitoína (IC del 99 [95% 94 -104]). El D. A.S. que tiene una puntuación media de 100 (SD = 15), es una batería de pruebas cognitivas diseñadas para niños de 2,5 a 17 años. El D. A.S. es una medida del desarrollo neuroconductual realizado cuando los niños son muy pequeños para someterse a las pruebas de CI y en general se correlaciona con las puntuaciones de CI durante la infancia. A pesar de todos los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, el peso de la evidencia apoya una asociación causal entre la exposición al valproato en el útero y los efectos adversos posteriores en el desarrollo cognitivo. Hay informes de casos publicados de insuficiencia hepática mortal en los hijos de mujeres que utilizaron valproato durante el embarazo. En los estudios de desarrollo de toxicidad realizados en ratones, ratas, conejos y monos, aumento de las tasas de anomalías estructurales del feto, retraso del crecimiento intrauterino, y embriofetal muerte ocurrió después del tratamiento de los animales gestantes con valproato durante la organogénesis a dosis clínicamente relevantes (calculado sobre un cuerpo según la superficie). El valproato induce malformaciones de múltiples sistemas orgánicos, incluyendo esquelético, cardíaco y defectos urogenitales. En ratones, además de otras malformaciones, defectos del tubo neural fetal se han reportado después de la administración de valproato durante los períodos críticos de la organogénesis, y la respuesta teratogénico en correlación con los niveles de fármaco maternas pico. alteraciones del comportamiento (incluyendo cognitiva, motriz, y el déficit de interacción social) y los cambios histopatológicos cerebrales también se han reportado en los ratones y las crías de ratas expuestas prenatalmente a dosis clínicamente relevantes de valproato. El valproato se excreta en la leche humana. Se debe tener precaución cuando se administra valproato a una mujer lactante. La experiencia con valproato oral ha indicado que los pacientes pediátricos menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. La seguridad del ácido valproico no se ha estudiado en individuos menores de 2 años. Si se toma la decisión de usar el ácido valproico en este grupo de edad, lo que debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de la edad de 2 años, la experiencia en la epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. Los niños más pequeños, especialmente las que reciben fármacos inductores de enzimas, se requieren dosis de mantenimiento más grandes para alcanzar concentraciones de ácido valproico total y sin unir dirigidos. La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del seguimiento de las concentraciones totales de ácido valproico en suero. Interpretación de las concentraciones de ácido valproico en los niños debe incluir la consideración de los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas. El valproato no se ha establecido para ser seguro y eficaz para el tratamiento de las crisis parciales en niños menores de 10 años. Ninguno de los pacientes mayores de 65 años se inscribieron en los ensayos clínicos prospectivos, doble ciego de manía asociados al trastorno bipolar. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un mayor porcentaje de pacientes mayores de 65 años de edad reportó una lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblor. La interrupción del valproato se asocia ocasionalmente con los últimos 2 eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si son el resultado de una enfermedad preexistente médica y el uso concomitante de medicamentos en estos pacientes. Un estudio de pacientes de edad avanzada con demencia reveló drogas somnolencia y la interrupción relacionada para la somnolencia [véase Advertencias y Precauciones]. La dosis inicial debe reducirse en estos pacientes, y la reducción de la dosis o la interrupción debe ser considerada en pacientes con somnolencia excesiva [ver Dosis y Administración]. No se dispone de información suficiente para discernir la seguridad y eficacia del ácido valproico para la profilaxis de la migraña en pacientes mayores de 65. La capacidad de los pacientes de edad avanzada (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato ha demostrado ser reducido en comparación con los más jóvenes adultos (rango de edad: 22 a 26). insuficiencia hepática con resultado de muerte se ha producido en los pacientes que recibieron ácido valproico. Estos incidentes se han producido por lo general durante los primeros 6 meses de tratamiento. hepatotoxicidad grave o mortal puede estar precedida por síntomas no específicos como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también se puede producir una pérdida de control de las convulsiones. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la aparición de estos síntomas. pruebas de función hepática se deben realizar antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros 6 meses. Sin embargo, los médicos no deben depender totalmente de la bioquímica sérica ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deben tener en cuenta los resultados de la historia clínica provisional cuidadosa y un examen físico. Debe tenerse precaución cuando se administre productos de ácido valproico a los pacientes con una historia previa de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con anticonvulsivantes múltiples, los niños, las personas con trastornos metabólicos congénitos, las personas con trastornos convulsivos graves acompañado de retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar particularmente en riesgo. La experiencia ha indicado que los niños menores de 2 años corren un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando el ácido valproico se usa en este grupo de pacientes, lo que debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en la epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. El fármaco debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, presunta o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la interrupción del fármaco [véase el recuadro de advertencia y Contraindicaciones]. 7.2 Uso en mujeres en edad fértil Debido al riesgo para el feto de defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas importantes que pueden ocurrir muy temprano en el embarazo, el valproato no debe administrarse a una mujer en edad fértil, a menos que el fármaco es esencial para la gestión de su estado de salud. Esto es especialmente importante cuando el uso del valproato se considera una condición no suele asociarse con daño permanente o muerte (por ejemplo, migraña). Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el uso de valproato. Las mujeres que planean quedar embarazadas, deben ser asesoradas sobre los riesgos y beneficios del uso de valproato relativos durante el embarazo, y las opciones terapéuticas alternativas que deben ser considerados para estos pacientes. [Véase el recuadro de advertencia y Uso en poblaciones específicas]. Para evitar crisis mayores, ácido valproico no debe interrumpirse bruscamente, ya que esto puede precipitar el estado epiléptico con el resultado de la hipoxia y la amenaza a la vida de la madre y del feto. La evidencia sugiere que los suplementos de ácido fólico antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo reduce el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en la población general. 7.3 Defectos de Nacimiento y efectos adversos neuroconductuales El valproato puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. los datos del registro del embarazo muestran que el uso de valproato materna puede causar defectos del tubo neural y otras anomalías estructurales (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y malformaciones que involucran varios sistemas del cuerpo). La tasa de malformaciones congénitas en los bebés nacidos de madres que usan valproato es aproximadamente cuatro veces más alta que la tasa entre los bebés nacidos de madres epilépticas utilizando otras monoterapias anticonvulsivos. La evidencia sugiere que los suplementos de ácido fólico antes de la concepción y durante el primer trimestre del embarazo reduce el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en la población general. Varios estudios epidemiológicos han indicado que los niños expuestos al valproato en el útero tienen menores resultados de las pruebas cognitivas que los niños expuestos a cualquier otro medicamento antiepiléptico en el útero o que no hay fármacos antiepilépticos en el útero. El mayor de estos estudios es un estudio de cohorte prospectivo realizado en los Estados Unidos y el Reino Unido, que encontró que los niños con exposición prenatal al valproato tenían menor capacidad diferencial Escala (DAS) las puntuaciones a los 3 años (92 [95% CI 88-97]) que los niños con exposición prenatal a los otros tratamientos antiepilépticos monoterapia con fármacos evaluados: lamotrigina ([IC del 95%: 98-104] 101), carbamazepina (98 [95% IC 95-102]) y fenitoína (IC del 99 [95% 94 -104 ]). El D. A.S. que tiene una puntuación media de 100 (SD = 15), es una batería de pruebas cognitivas diseñadas para niños de 2,5 a 17 años. El D. A.S. es una medida del desarrollo neuroconductual realizado cuando los niños son muy pequeños para someterse a las pruebas de CI y en general se correlaciona con las puntuaciones de CI durante la infancia. A pesar de todos los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, el peso de la evidencia apoya la conclusión de que la exposición valproato en el útero causa efectos adversos posteriores en el desarrollo cognitivo. En estudios con animales, las crías valproato expuestos tenía malformaciones similares a los observados en los seres humanos y los déficits de comportamiento demostrado. [Ver Uso en poblaciones específicas]. Los casos de pancreatitis que amenazan la vida han sido reportados en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágica con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa sobre la base de los casos reportados superior a la esperada en la población general y se han dado casos en los que la pancreatitis se repiten después de la reexposición con valproato. En los ensayos clínicos, hubo 2 casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, lo que representa 1.044 años-paciente experiencia. Los pacientes y tutores deben ser advertidos de que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y / o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una consulta médica inmediata. Si se diagnostica la pancreatitis, ácido valproico ordinariamente debe interrumpirse. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tan clínicamente indicado [véase el recuadro de advertencia]. Trastornos del Ciclo de la Urea 7,5 El ácido valproico está contraindicado en pacientes con trastornos del ciclo de la urea conocidos (UCD). encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, se ha reportado después de iniciar la terapia con valproato en pacientes con UCD, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, en particular la deficiencia de la ornitina. Antes del inicio del tratamiento con ácido valproico, la evaluación de la UCD se debe considerar en los siguientes pacientes: 1) los que tienen antecedentes de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía asociada con una carga de proteína, relacionada con el embarazo o encefalopatía post-parto, retraso mental inexplicable, o la historia de amoniaco en plasma elevado o glutamina; 2) los que tienen vómitos cíclicos y letargo, irritabilidad extrema episódica, ataxia, bajo nitrógeno de urea en sangre (BUN), o la evitación de proteínas; 3) los que tienen una historia familiar de UCD o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); 4) las de otros signos o síntomas de la UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato debe recibir un tratamiento rápido (incluida la suspensión de la terapia con valproato) y ser evaluados para subyacente UCD [ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones]. 7.6 Conductas e ideas suicidas Los fármacos antiepilépticos (FAE), incluyendo el ácido valproico, aumentan el riesgo de pensamientos o conductas suicidas en pacientes que toman estos fármacos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con AED para cualquier indicación deben ser monitorizados para detectar la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos suicidas o comportamiento, y / o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento. a. a. Por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y (o primidona) puede duplicar la liquidación de valproato. Por lo tanto, los pacientes en monoterapia por lo general tienen vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos. antidepresivos, pueden esperarse que tengan poco efecto sobre el aclaramiento de valproato porque la oxidación mediada por el citocromo P450 microsomal es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y la beta-oxidación. Debido a estos cambios en el aclaramiento valproato, el monitoreo de las concentraciones de valproato y el fármaco concomitante se debe aumentar cada vez que se introducen o se retiran los medicamentos inductores enzimáticos. La siguiente lista proporciona información acerca de la posibilidad de una influencia de varios medicamentos comúnmente prescritos en la farmacocinética de valproato. La lista no es exhaustiva ni podría ser, ya que continuamente se están reportando nuevas interacciones. Una disminución de la dosis de valproato puede ser necesario cuando se inicia la terapia con felbamato. ajuste de la dosis de valproato puede ser necesario cuando se co-administra con rifampicina. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se están reportando nuevas interacciones. Co-administración de valproato (1500 mg al día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) por 90% en voluntarios sanos (n = 6). El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución para diazepam libre se redujeron en 25% y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam se mantuvo sin cambios después de la adición de valproato. La administración de una dosis etosuximida única de 500 mg con valproato (800-1600 mg / día) a voluntarios sanos (n = 6) fue acompañado por un aumento del 25% en vida media de eliminación de etosuximida y una disminución de 15% en su aclaramiento total en comparación a la etosuximida solo. Los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deben ser monitorizados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos. La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada aumenta en un 50% en presencia de valproato. Todos los pacientes que reciben tratamiento con barbitúricos concomitante deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad neurológica. Las concentraciones séricas de barbitúricos se deben obtener, si es posible, y la dosis de barbitúricos disminuyeron, en su caso. Primidona, que se metaboliza a un barbitúrico, puede estar implicada en una interacción similar con valproato. El aclaramiento plasmático total y el volumen aparente de distribución de la fenitoína aumentaron 30% en presencia de valproato. Tanto el aclaramiento y el volumen aparente de distribución de la fenitoína libre se redujeron en un 25%. En los pacientes con epilepsia, ha habido informes de incautaciones de avance que se producen con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según sea requerido por la situación clínica. La relevancia clínica de este desplazamiento es desconocida. La relevancia terapéutica de esto es desconocida; la vida media de la zidovudina no se vio afectada. 12. PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
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